El maleato de trimebutina cuenta con una amplia trayectoria que se remonta a finales de la década de 1960 para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, incluido el síndrome del intestino irritable (SII). La evidencia molecular revela su particular rango de mecanismos de acción tanto sobre canales iónicos, al igual que sobre receptores opioides, a diferencia de otras moléculas, por lo cual podría ser considerado más un modulador que solo un antiespasmódico o relajante del músculo liso intestinal (Tabla 1).1

Acción sobre receptores de opioides2

La trimebutina tiene principalmente un efecto doble sobre el aparato gastrointestinal: agonista sobre receptores de opioides, particularmente receptores de la encefalina, y modulación de la liberación de péptidos neurotransmisores. Los estudios in vitro proporcionaron pruebas que la trimebutina actúa sobre receptores de opioides en el cerebro, así como en el plexo mientérico y por esto se ha propuesto que muchas de las acciones en la motilidad son mediadas por los receptores de opioides.

La acción agonista sobre receptores de opioides fue demostrada originalmente en perros. La trimebutina es un ligando de opioides no selectivo y se une a los subtipos de receptores mu, kappa y delta ubicados en las membranas cerebrales y los sinaptosomas mientéricos, con aproximadamente la misma afinidad. Esta carencia de especificidad de unión a los receptores de opioides fue confirmada por los resultados obtenidos en secciones intestinales aisladas bajo estímulo eléctrico transmural.

Los receptores de opioides están ampliamente presentes en el intestino, el cerebro, la médula espinal y los ganglios autónomos. Los receptores mu y delta generalmente están vinculados a la activación tisular, mientras que los receptores kappa están relacionados con el sistema inhibitorio. El control intestinal se ejerce a nivel de la médula espinal y los ganglios autónomos, donde las células nerviosas reciben señales de entrada y salida del cerebro, al igual que de la periferia, desempeñando un papel integrador en el control de la motilidad gastrointestinal.

Los receptores de opioides en el intestino se encuentran principalmente en las neuronas entéricas y los opioides pueden modular la motilidad mediante la liberación de una variedad de péptidos intestinales, ya sea a través de un mecanismo neuronal o directamente mediante la estimulación de las células endocrinas en la mucosa.

En perros, la trimebutina promueve la liberación de la motilina en condiciones de ayuno y alimentación, mientras que interfiere en el aumento postprandial de gastrina, glucagón, polipéptido pancreático, insulina y péptido intestinal vasoactivo. El efecto neto in vivo de los opioides sobre la motilidad intestinal depende de varios factores, incluida la selectividad del receptor específico y el tipo de neurotransmisor liberado; lo que finalmente puede dar lugar a la estimulación o relajación de la contracción muscular. Por lo tanto, el aumento de la actividad motora en el tracto gastrointestinal puede ocurrir como resultado de la activación de los nervios excitatorios y la supresión de los nervios inhibitorios, y ocurre lo contrario en caso de reducción de la actividad motora. Esta “acción dual” estimula o inhibe las contracciones espontáneas, dependiendo de la actividad contráctil previa en la preparación.

Acción sobre canales de iones2

La trimebutina también se puede considerar como un regulador de canal de múltiples iones en el intestino. Se ha observado que los efectos de la trimebutina sobre el tracto gastrointestinal también están mediados por una acción similar a calcioantagonista, inhibiendo así la afluencia de Ca2+ extracelular hacia las células musculares lisas o las corrientes de salida del K+ a través los canales rectificadores de potasio K+ (tienen la peculiaridad de que permiten la entrada de potasio a la célula, pero, aunque estén abiertos y el potencial electroquímico del potasio favorezca su salida, no permiten la salida de dicho ión), al igual que sobre los canales de Ca2+ dependientes de K+.

Además, el efecto de la trimebutina es influenciado no solo por el estado del intestino, sino también por su concentración. De hecho, a concentraciones más altas, la trimebutina parece atenuar la motilidad intestinal principalmente con la inhibición de los canales de Ca2+ tipo L, mientras que a concentraciones más bajas aumenta las contracciones del músculo liso colónico con la reducción de las corrientes exteriores de BKca (los canales BK – big potassium -, son canales de potasio activados por calcio de gran conductancia que conducen grandes cantidades de potasio por lo que a ello deben su nombre).

Otro mecanismo interesante de acción de la trimebutina, descrito por in vitro por investigadores griegos, describió una actividad antimicrobiana potencial de la trimebutina contra algunas cepas bacterianas, como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis. Los autores postularon un mecanismo antimicrobiano posible de la trimebutina en trastornos gastrointestinales funcionales, especialmente en el SII post-infeccioso, donde la microbiota desempeña un papel fundamental. Este nuevo mecanismo de acción podría abrir una nueva frontera de exploración del amplio mecanismo de acción de la trimebutina.

Estudios en animales2

Los estudios en conejos mostraron que la trimebutina muestra un efecto bivalente sobre las neuronas preganglionares, induciendo la inhibición de la actividad colinérgica o la excitación inicial seguida de inhibición tardía. La inyección local en el estómago canino no ejerció ningún efecto excitatorio cuando el intestino estaba en reposo, sino que inhibió la motilidad cuando se activaban los nervios colinérgicos locales. Si el intestino delgado estaba en reposo, la trimebutina estimulaba la motilidad y este efecto se reducía parcialmente por la atropina. Estos resultados sugieren que parte de los efectos excitatorios sobre el intestino delgado canino podrían ser debidos a la activación de la inervación colinérgica mediada por receptores de opioides. Cuando el intestino delgado fue estimulado eléctricamente, la trimebutina causó inhibición.

En el colon, los efectos no son tan claros. En perros, la trimebutina inhibió la actividad colónica en reposo. Cuando se estimuló el colon, la trimebutina causó inhibición débil o ningún efecto. Estas acciones de la trimebutina no son revertidas por la naloxona, lo que sugiere que el efecto parece ser mediado por vía periférica más que por receptores opioides centrales y a través de vías diferentes a los receptores de opioides mu. Algunos de los efectos sobre la motilidad son, en parte, debidos a la inhibición de varios péptidos, como se mencionó anteriormente, como gastrina, insulina, glucagón, péptido inhibidor gástrico, polipéptido pancreático, y al aumento de la motilina.

En perros en ayunas, la trimebutina retrasa la aparición de la fase III del complejo motor migratorio en el estómago y el duodeno al aumentar la duración de la fase II en el intestino e inducir una fase III prematura. Además de la motilidad, la trimebutina actúa sobre la sensibilidad visceral. Se ha revelado que la trimebutina puede modificar la percepción mediante la reducción del dolor visceral producido por la distensión colorrectal.

En condiciones fisiológicas, la distensión rectal induce, en animales conscientes y seres humanos, un reflejo rectocolónico caracterizado por inhibición de la motilidad del colon. En ratas, la trimebutina administrada por vía intraperitoneal disminuyó perceptiblemente la intensidad de este reflejo inhibitorio. Por otra parte, en ratas con alteraciones inflamatorias, el volumen de los umbrales para producir cólicos abdominales era más bajo comparado con las ratas que no tenían inflamación, y el tratamiento con trimebutina restauró estos umbrales, sugiriendo así una modulación en la sensibilidad visceral.

Por otra parte, el efecto analgésico, mediado por la actividad de bloqueo de canales de sodio, fue 17 veces mayor que el de la lidocaína en términos de potencia y duración de acción. El efecto sobre las corrientes de sodio es probablemente responsable del efecto inhibitorio sobre la liberación de glutamato, que es un factor clave en la nocicepción.

Conclusión

La trimebutina cuenta con un perfil de acción molecular particular y diferencial de muchos otros fármacos usados en trastornos funcionales gastrointestinales, como el SII, por lo cual, algunos autores lo consideran más un modulador de la motilidad intestinal que un antiespasmódico.

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