Trimebutina maleato se ha utilizado ampliamente, desde finales de la década de 1960, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, incluyendo el Síndrome de Intestino Irritable (SII). A diferencia de otras moléculas en diversos campos terapéuticos, trimebutina cuenta con una larga e interesante trayectoria en investigación tanto preclínica como clínica que la han consolidado y destacado en su posición terapéutica en diversas alteraciones funcionales gastrointestinales.

Mecanismos de acción
Trimebutina ejerce su acción principalmente mediante un doble efecto en el tracto gastrointestinal: un efecto agonista sobre los receptores opioides y a través de la modulación de la liberación de péptidos neurotransmisores. Los avances en investigación también han revelado que trimebutina también se puede considerar un regulador de canal de múltiples iones en el intestino. De hecho, se ha observado una acción similar a un antagonista de Ca 2+ al inhibir la afluencia de Ca 2+ extracelular hacia las células musculares lisas o en las corrientes de K + hacia afuera a través de canales de K + rectificadores retardados y canales de K + dependientes de Ca 2+ . Además, el efecto de trimebutina también depende de su concentración. De hecho, a concentraciones altas, trimebutina atenúa la motilidad intestinal principalmente a través de la inhibición de canales de Ca 2+ tipo L y, a concentraciones bajas, mejora las contracciones del músculo liso colónico a través de la reducción de las corrientes hacia fuera de BK Ca (canales de K + de larga conductancia activados por Ca 2+ , Figura 1). También se ha observado actividad antimicrobiana contra algunas cepas asociadas a la disbiosis en los trastornos funcionales, aunque estas propiedades todavía deben ser estudiadas y analizadas apropiadamente para determinar su impacto.

Estudios en humanos

Esfínter esofágico inferior. Trimebutina infundida por vía intravenosa produce aumento de la presión del esfínter esofágico menor registrada manométricamente. Esta acción es probablemente mediada a través de receptores delta. Además la administración de trimebutina reduce el número y la duración total de los episodios de reflujo ácido evaluados por pHmetría.

Motilidad gástrica. Pacientes con dispepsia no ulcerosa con vaciado gástrico retrasado a quienes que se les administraron tres semanas de tratamiento oral con trimebutina presentaron una reducción de la duración del período de retraso y una menor retención de los alimentos a los 100 minutos.

Motilidad del intestino delgado. En ayunas, la inyección intravenosa de trimebutina induce complejos motores propagados muy similares a los complejos motores migratorios interdigestivos espontáneos en la fase III, en términos de duración, propagación y frecuencia de contracción. Este efecto es abolido por la naloxona y similar al inducido por la morfina, lo que sugiere la participación de los receptores opioides µ. 1 Luego del consumo de alimentos, se ha observado que trimebutina intravenosa provoca la aparición de un complejo motor similar al estado interdigestivo y este efecto sobre la motilidad intestinal postprandial probablemente refleja la acción por la cual se previene el aumento postprandial de diferentes hormonas, como la gastrina, la insulina, el glucagón y el polipéptido inhibidor gástrico. El efecto promotilidad de la trimebutina en el intestino delgado, expresado por la inducción de la actividad motora de propagación, podría explicar la reducción beneficiosa del reflujo alcalino duodenogástrico en pacientes con gastritis por reflujo biliar comprobada endoscópicamente. La actividad de propagación en el intestino delgado también se ha aprovechado en condiciones con retraso del tránsito en el intestino delgado, por ejemplo, íleo postoperatorio y pseudo- obstrucción.

Motilidad colónica. Trimebutina acelera el tiempo de tránsito colónico en comparación con placebo. Otros hallazgos confirman el aumento del tránsito colónico en pacientes con tiempo de tránsito colónico retrasado, pero no en aquellos con estreñimiento con tránsito normal. Trimebutina acorta significativamente el tiempo de tránsito del colon solo en pacientes con tiempo de tránsito retrasado y estimula los impulsos de propagación mioeléctrica. Un efecto similar de la trimebutina en la motilidad colónica alterada, pero no en la motilidad normal, se ha descrito en pacientes con colon hipercinético o hipocinético. En pacientes con SII con predominio de estreñimiento, trimebutina atenúan la respuesta excesiva de rectosigmoide en el SII, sin afectar las respuestas observadas en el sujeto normal. Trimebutina también produce reducción de la respuesta motora postprandial en pacientes con SII con estreñimiento predominante. Por lo tanto, trimebutina tiene principalmente un efecto regulador sobre la motilidad colónica, restaurando la normalidad.

Aplicaciones clínicas

Dispepsia funcional. Trimebutina acelera el vaciado gástrico y mejora los síntomas en pacientes con dispepsia no ulcerosa. Se ha demostrado que trimebutina en monoterapia es una opción efectiva y segura para el tratamiento de la dispepsia funcional.

Síndrome de Intestino Irritable. Se ha comparado trimebutina con espasmolíticos, los cuales abarcan varias clases de fármacos diferentes (es decir, relajantes musculares y anticolinérgicos). A diferencia de trimebutina, las propiedades anticolinérgicas de estos agentes restringen su utilidad en la práctica clínica por sus efectos colaterales frecuentes como mareos, sequedad de boca, confusión — particularmente en pacientes de edad avanzada — visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento. En comparación con antiespasmódicos o espasmolíticos como mebeverina, trimebutina mejora significativamente la dispepsia. Además, no se han notificado reacciones adversas graves con trimebutina a las dosis utilizadas. La investigación sugiere que la superioridad de trimebutina puede explicarse por la regulación mediada a través de los receptores opioides de la motilidad gastrointestinal, mientras que la mebeverina, derivada de la papaverina, tiene una acción directa prevalente sobre el músculo liso.

En los estudios comparativos entre trimebutina y rociverina — un antiespasmódico con actividad miolítica- parasimpaticolítica — en el SII, se ha encontrado una remisión comparable de los síntomas con ambos fármacos. Al final del tratamiento de 2 meses con cualquiera de estos, el dolor estaba ausente en más del 50% de los pacientes. Sin embargo, la calificación general de satisfacción fue superior con trimebutina en comparación con rociverina (74% vs. 64%) y placebo (66%). Aún más, el efecto placebo fue similar a la terapia con rociverina, confirmando de nuevo el alto efecto del placebo en los trastornos gastrointestinales funcionales. En estudios publicados entre 2010 - 2015, se encontró mayor mejoría en el dolor abdominal con trimebutina en comparación con placebo. Sin diferencia estadísticamente significativa en los eventos adversos entre trimebutina y placebo.

Al evaluar el efecto de trimebutina y mebeverina, se encontró mejora de las puntuaciones de dolor abdominal, la consistencia de las heces, la frecuencia y la flatulencia, después de ambos tratamientos. Ahora bien, la calidad de vida, evaluada con el cuestionario IBS-QoL, mostró que hubo mejoría significativa superior (P<0.05) con trimebutina respecto a mebeverina.

Conclusiones
- A diferencia de diversas moléculas, los estudios a todo nivel fortalecen y consolidan el uso de trimebutina en trastornos funcionales digestivos 1-3

- Trimebutina muestra propiedades moduladoras y antinoceptivas, con efectos secundarios insignificantes, los cuales
hacen de trimebutina un fármaco particular 1-3

- Trimebutina no solo influye en los efectos físicos sino también psicológicos, al mejorar la calidad de vida 1-3

- La versatilidad y seguridad de trimebutina hacen que sea adecuada desde la infancia hasta las personas mayores, con dosis y formas farmacéuticas fáciles de usar. 1-3

Referencias
1. Salvioli B. Trimebutine: a state-of-the-art review. Minerva Gastroenterol Dietol. 2019 Sep;65(3):229-238. doi:
10.23736/S1121-421X.19.02567-4.
2. Lee HT, Kim BJ. Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility. Arch Pharm Res. 2011 Jun;34(6):861-4.
doi: 10.1007/s12272-011-0600-7.
3. Kountouras J, Gavalas E, Papaefthymiou A, Tsechelidis I, et al. Trimebutine Maleate Monotherapy for Functional
Dyspepsia: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Placebo Controlled Prospective Trial. Medicina (Kaunas).
2020 Jul 8;56(7):339. doi: 10.3390/medicina56070339.

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